PR THOMAS BARDIN, UNIVERSITE PARIS-CITE ET INSTITUT MEDICO-CHIRURGICAL MONTSOURIS,PARIS

L’amylose à transthyrétine (ATTR) fait partie, avec l’amylose à chaînes légères (AL) et l’amylose à bêta-2-microglobuline (Aβ-2M), des 3 amyloses systémiques comprenant des manifestations ostéoarticulaires. Ces manifestations sont fréquentes et précoces dans le cours de la maladie1. Leur reconnaissance par les rhumatologues peut ainsi permettre de dépister tôt la cardiomyopathie amyloïde ATTR (ATTR-CM), à un moment où elle peut être traitée efficacement. Les atteintes musculosquelettiques de l’ATTR sont souvent traitées chirurgicalement et l’indication d’un examen anatomopathologique au cours de la chirurgie est cruciale pour leur identification. Le diagnostic est en effet histologique. L’amylose est identifiée par la coloration au rouge Congo, généralement lue en lumière polarisée, suivie de son typage par immunohistologie ou spectrométrie de masse¹.

L’ATTR provient de la polymérisation en microfibrilles amyloïdes de monomères libres de transthyrétine. Celle-ci, autrefois appelée préalbumine, circule normalement sous forme d’un tétramère stable, capable de transporter la thyroxine et surtout le rétinol, d’où son nom actuel. La déstabilisation du tétramère, liée à une mutation ou plus souvent au vieillissement, libère les monomères amyloïdogènes. Il existe ainsi 2 formes d’ATTR : une forme familiale (ATTRv, v pour variant), rare, débutant souvent à un âge jeune, et une forme sans mutation (ATTRwt, wt pour wild type), plus fréquente, survenant chez des sujets âgés et autrefois appelée amylose sénile. Ces 2 formes sont différenciées par génotypage, qu’il est impératif de faire en cas de diagnostic histologique pour ne pas passer à côté d’une forme familiale, qui peut débuter tard et requiert un dépistage de la famille.

L’ATTR-CM peut survenir dans les 2 formes et est spontanément mortelle en quelques mois ou années². Elle est devenue une préoccupation majeure des cardiologues du fait de la fréquence croissante de sa reconnaissance et est maintenant devenue une cause non rare d’insuffisance cardiaque. L’infiltration du myocarde se signale par des troubles du rythme et de la conduction pouvant requérir la mise en place d’un pacemaker, et par une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique conservée. L’atteinte endocardique est à l’origine de valvulopathies, notamment un rétrécissement aortique. Fait intéressant pour les rhumatologues, l’ATTR-CM peut être dépistée par l’hyperfixation du coeur à la scintigraphie osseuse.
L’ATTR-CM peut maintenant faire l’objet d’un traitement spécifique, qui doit être donné tôt pour être efficace, car les moyens actuels, s’ils permettent d’empêcher la progression des dépôts d’ATTR dans le coeur, ne permettent pas de les extraire des tissus atteints.

Les manifestations rhumatologiques de l’ATTR sont encore largement sous-diagnostiquées. Elles comprennent le syndrome du canal carpien, le doigt à ressaut, le rétrécissement du canal rachidien et diverses ruptures tendineuses. La présence d’ATTR est en outre très souvent découverte lors de la mise en place de prothèses articulaires pour arthrose.

Les études de patients traités par les cardiologues pour ATTR-CM montrent que beaucoup de ces patients ont eu au moins une de ces manifestations, généralement plusieurs années avant le diagnostic de leur cardiopathie (tableau 1). De nombreux éditoriaux publiés dans la littérature cardiologique insistent sur la valeur d’orientation de ces antécédents dans le diagnostic étiologique d’une insuffisance cardiaque à fraction

d’éjection systolique conservée. Le diagnostic d’ATTR-CM n’est encore parfois posé qu’à l’issue d’une trop longue errance, à un stade où la cardiopathie est déjà évoluée et moins sensible au traitement étiologique. La présence (inconstante) d’antécédents rhumatologiques est un signe d’alarme qui doit faire rapidement évoquer le diagnostic.

Les rhumatologues et orthopédistes se doivent aussi de bien connaître ces manifestations, qui peuvent permettre de dépister l’ATTR à un stade précoce de son évolution systémique, en demandant une biopsie lors des chirurgies orthopédiques qu’elles indiquent souvent. Ces chirurgies sont cependant pratiquées en grand nombre et l’indication non sélective d’une biopsie a peu de chances d’être contributive, étant donnée la relative rareté de l’ATTR. De plus, la réalisation systématique de biopsies est impraticable, étant donné le manque actuel d’anatomopathologistes en
quantité suffisante. De ce fait, les biopsies doivent être ciblées sur les patients à risque, et en particulier sur des critères d’âge, l’amylose ATTRwt étant de loin le type le plus fréquent. Il semble ainsi raisonnable de viser en priorité les femmes âgées de plus de 60 ans et les hommes de plus de 50 ans. Les études publiées montrent aussi un certain nombre de facteurs de risque d’ATTR, résumés dans le tableau 2, et qui incitent à une
biopsie. Parmi ceux-ci, les autres signes d’amylose systémique (hypoacousie, polyneuropathie, amaigrissement inexpliqué...) doivent être cherchés, même s’ils peuvent paraître banals chez les sujets âgés ; de même que des signes cardiaques : troubles du rythme tels qu’une fibrillation atriale, même intermittente, de la conduction, ayant pu conduire à la mise en place d’un pacemaker, remplacement valvulaire, en particulier TAVI, dyspnée, oedèmes, fatigue, signes d’insuffisance cardiaque. Des marqueurs cardiaques (NT-proBNP, troponine) élevés sont une indication à la biopsie. Un
antécédent familial d’amylose est aussi bien entendu une indication (Figure 1).

Le syndrome du canal carpien a été le plus étudié. Notons ici qu’il peut être aussi dû à une amylose AL, et qu’une biopsie est donc indiquée en cas de connaissance d’une gammapathie monoclonale. L’amylose ATTR doit être évoquée lorsque le syndrome semble idiopathique ; il n’y a pas d’indication à le faire en cas de polyarthrite rhumatoïde, de facteur professionnel ou surtout lorsqu’il survient, ce qui est très fréquent, chez une femme en période périménopausique (avant 60 ans). Le diabète a été trouvé négativement corrélé à la présence d’ATTR dans une étude biopsique³, mais il ne doit pas faire récuser la biopsie si d’autres signes évocateurs d’ATTR sont présents. Les syndromes du canal carpien liés à l’ATTR sont presque toujours bilatéraux. Ils peuvent, comme cela avait été aussi remarqué dans l’Aβ-2M, récidiver après chirurgie. Leur association à d’autres manifestations musculosquelettiques observées dans l’ATTR, en particulier doigts à ressaut, est assez fréquente. Selon notre expérience, l’aspect opératoire ne permet pas d’évoquer l’amylose ATTR. La biopsie doit porter sur le rétinaculum des fléchisseurs ou la gaine synoviale des fléchisseurs à l’intérieur du canal carpien. La chirurgie endoscopique rend difficile la biopsie de la synoviale des fléchisseurs à l'intérieur du canal, et les biopsies à l'extérieur du canal, de réalisation plus facile, ont été trouvées moins productives. La chirurgie percutanée sous échographie ne permet pas la biopsie ; la recherche d’ATTR influe donc sur le choix de la technique opératoire et pousse le plus souvent à une technique « mini-open ».

Les doigts à ressaut liés à l’ATTR sont généralement multiples, sévères et récidivants après chirurgie, ce qui doit indiquer une étude anatomopathologique, a fortiori en cas d’association à d’autres signes, comme un syndrome du canal carpien. Les dépôts d’ATTR peuvent être trouvés dans la poulie P1 ou la gaine synoviale du fléchisseur à proximité.

Les ruptures tendineuses décrites dans l’ATTR intéressent les tendons achilléen, quadricipital, la coiffe des rotateurs et surtout le tendon proximal du long biceps. Cette dernière peut sembler banale chez le sujet âgé, mais elle a été trouvée beaucoup plus fréquente chez des patients suivis pour une ATTR-CM que chez les témoins et doit attirer l’attention. Elle peut être passée inaperçue et n’être diagnostiquée qu’à l’examen clinique. Elle est
souvent bilatérale. Quelques études ont documenté la présence d’ATTR dans ces tendons rompus, et il semble être le site biopsique à privilégier en cas de chirurgie pour rupture de coiffe étendue.

La découverte d’ATTR dans le ligament jaune au cours d’une chirurgie pour canal lombaire rétréci est fréquente (tableau 2). Plusieurs études ont montré que l’épaisseur du ligament jaune était, en moyenne, augmentée chez les malades chez qui on trouve des dépôts d’ATTR, mais il n’y a pas de seuil consensuel. Des dépôts amyloïdes dans les ligaments jaunes peuvent aussi être découverts à l’occasion d’une intervention pour canal cervical ou thoracique rétréci.

Chez les malades suivis pour une ATTR-CM, on a trouvé une augmentation de fréquence des antécédents de chirurgie prothétique (genou, hanche, épaule) par rapport à la population générale ou aux porteurs d’une insuffisance cardiaque d’autre cause. Des biopsies systématiques faites lors de la mise en place de prothèses ont mis en évidence une grande fréquence de dépôts d’amylose, souvent ATTR, dans la synoviale ou surtout le cartilage superficiel restant. Les effets in vitro des monomères d’ATTR sur le cartilage ont fait évoquer leur rôle dans la physiopathologie de l’arthrose4, qui reste à confirmer.

La découverte d’une amylose ATTR dans un prélèvement orthopédique doit faire rechercher une cardiopathie ATTR, qui peut être alors diagnostiquée précocement et efficacement traitée. Il faut donc adresser le patient à un cardiologue, au mieux pratiquant dans un centre de référence ou au sein du réseau amylose (Réseau-amylose.org). Selon les études, on trouve alors une ATTR-CM chez 5 à 42 % des patients porteurs
d’ATTR dans leur canal carpien et de 3 à 40 % de ceux porteurs de ces dépôts dans leur ligament jaune, généralement à un stade peu évolué. Chez les patients porteurs d’une amylose articulaire sans atteinte cardiaque identifiée, la recherche de cardiopathie doit être répétée dans le temps, étant donnée la précession habituelle de l’atteinte articulaire.