DR NICOLAS ROSINE - SERVICE DE RHUMATOLOGIE, GROUPE HOSPITALIER SUD-ILE-DE-FRANCE

Nous disposons actuellement d’un arsenal impressionnant pour traiter les rhumatismes inflammatoires chroniques. Il ne cesse de s’élargir, mais encore aujourd’hui, une proportion non négligeable de nos patients ne répond pas à ces traitements. Les raisons sont multiples mais l’une d’elles serait que les cibles moléculaires et cellulaires sont trop nombreuses pour être toutes bloquées. S’il est certain que le déclenchement des rhumatismes inflammatoires chroniques repose sur une combinaison de facteurs (génétiques, environnementaux, immunologiques), le bras armé des mécanismes inflammatoires reste néanmoins « la cellule ». Elle représente donc la principale cible thérapeutique avec malheureusement la possibilité de provoquer des dommages collatéraux lorsqu’une population cellulaire entière est ciblée à l’image du risque infectieux causé par la déplétion des lymphocytes B avec les anti CD20. Or, les nouvelles technologies à notre disposition permettent maintenant :
• de phénotyper plus finement les populations, sous-populations et progéniteurs cellulaires ;
• de situer précisément les cellules dans les tissus cibles ;
• d’explorer les modifications épigénétiques qu'elles peuvent subir.
Ces techniques ont permis de mettre en évidence des sous-populations cellulaires jusqu’alors inconnues et de mieux différencier cellules pathogènes et non pathogènes. L’étude de leurs caractéristiques offre alors de précieuses informations pour mieux comprendre les mécanismes à l’origine des rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, l’étau se resserre autour d'une sous-population de lymphocytes T dits « résidents mémoires » qui pourrait être déterminante dans la chronicisation des rhumatismes inflammatoires.
Dans cet article, je vous propose de découvrir ces cellules et les données récentes qui ont amené à suspecter le rôle majeur qu’elles pourraient avoir dans les mécanismes physiopathologiques conduisant aux rhumatismes inflammatoires chroniques.

1. LE CURRICULUM VITAE DES TRM

Parmi les lymphocytes T ayant rencontré un antigène, on distingue classiquement les lymphocytes T mémoires centraux, caractérisés par une forte capacité de prolifération, et les lymphocytes T mémoires effecteurs, caractérisés par des rôles migratoires et sécrétoires. Les lymphocytes T mémoires résidents des tissus (Trm) ont été décrits il y a environ dix ans¹. Cette population se distingue des lymphocytes T circulants par leur rétention préférentielle dans les tissus. Dans le tissu qu’ils colonisent, les Trm représentent un capteur immunitaire chargé de surveiller les perturbations locales de l’homéostasie, au sein du réseau de surveillance tissulaire. Ces cellules ont été décrites dans la peau, l’intestin et le poumon.

Les cellules Trm expriment des molécules d’adhésion et de migration, les plus décrites étant CD69, CD103 et l’intégrine αE. Cependant, l’expression de ces marqueurs de surface dépend largement de leur microenvironnement. Certains sont spécifiques d’un site donné, par exemple ⍺4β7 pour les Trm intestinaux et CXCR3 pour les lymphocytes T résidents de l’épithélium cutané ou pulmonaire.

Cette fonction de cellule résidente a été initialement décrite chez les lymphocytes T CD8+ mémoires, mais on sait désormais que des Trm CD4+ existent également. Des lymphocytes non conventionnels (iNKT, cellules γδT, MAIT et ILC3) ont aussi été décrits comme des cellules Trm de par leur implication dans l’homéostasie, la réparation tissulaire et la défense immunitaire.

Le séquençage des récepteurs des lymphocytes T (TCR) suggère d’une part que chaque clone de lymphocyte T effecteur peut se différencier in situ en Trm2 et d’autre part que le répertoire des Trm est restreint à un nombre très limité d’antigènes. Toutefois, il n’est pas exclu que l’environnement
tissulaire joue aussi un rôle clé dans le développement des Trm, selon qu’il soit permissif ou restrictif.

Fonctionnellement, les Trm assurent une mémoire immunitaire locale. Dans les modèles infectieux, leur rôle protecteur est capital : ils permettent une réponse immunitaire rapide et localisée en cas de nouvelle exposition à l’antigène. En oncologie, ils semblent également précieux pour limiter le développement des tumeurs. Cependant, cette fonction protectrice peut devenir délétère dans le cadre de pathologies auto-immunes chroniques, où leur persistance et leur capacité à s’activer en l’absence d’antigène infectieux entretiennent un état inflammatoire¹.

Ces dernières années, les données concernant le rôle des cellules Trm dans les maladies immuno-médiées se sont accumulées dans des pathologies, telles que la maladie de Crohn, le psoriasis ou le rhumatisme psoriasique³, pour lesquelles l’accès au tissu inflammatoire est relativement peu invasif.

2. LE « CHAÎNON MANQUANT » DANS LA SpA ?

Le lien entre la SpA et les maladies inflammatoires de l’intestin a conduit au concept bien connu maintenant d'« axe intestin–enthèse » ou « intestin–articulation »⁴. Brièvement, l’inflammation digestive retrouvée chez les patients présentant une SpA suggère que le tube digestif pourrait être le point de départ de la maladie. La migration de cellules pathogènes issues de l’intestin spécifiquement vers les enthèses ou les articulations
conduirait alors au développement de la maladie rhumatologique.

Des données issues du tissu digestif apportent des preuves particulièrement intéressantes sur la « culpabilité » des Trm. Les lymphocytes T CD8+ de l’épithélium digestif constituent les cellules Trm de l’intestin. Elles ont les caractéristiques des Trm, à savoir l’expression de CD69 et CD103. Regner et al. ont montré une corrélation négative entre le nombre de lymphocytes circulants et le nombre de lymphocytes intra-épithéliaux (IEL) chez des patients atteints d’axSpA. Ce résultat pourrait suggérer une migration de ces cellules normalement résidentes.
Comparées aux cellules de sujets sains, les IEL des patients axSpA sécrétaient significativement plus de TNF. Un autre point intéressant de cette étude était que ces modifications du profil cellulaire étaient associées à des altérations du microbiote des patients. Dans l’ensemble, ces données suggéraient à la fois une modulation quantitative et qualitative des IEL par le microbiote des patients atteints de SpA, avec la possibilité que la
dysbiose affecte les capacités migratoires de ces cellules normalement résidentes⁵.

Jusqu’à présent, aucune population cellulaire n’a pu être clairement identifiée comme étant le lien direct entre l’intestin et l’enthèse ou l’articulation. Le travail de Qaiyum et al. a mis en évidence une population de lymphocytes T CD8+ résidents présents dans le sang et les articulations de patients axSpA. Cette population cellulaire présentait des marqueurs caractéristiques du « homing intestinal » (CD103, β7, CD29, CD49⍺) et produisait de l’IL-17A même au repos. Il aurait été intéressant de savoir si ces cellules étaient également présentes dans le tractus digestif, mais les auteurs n’ont pas pu analyser de biopsies intestinales⁶. Finalement, les données les plus concrètes concernant le passage des lymphocytes de l’intestin vers l’enthèse ont été obtenues en croisant la souris transgénique kikGR (utilisée pour sa capacité à photoconvertir une protéine détectable en cytométrie et microscopie fluorescente) avec le modèle murin TNFΔARE (un modèle de SpA présentant enthésite et colite). Le croisement de ces deux lignées murines a permis de « traquer » les IEL du côlon. Les auteurs montraient qu’après 72 heures, les IEL étaient retrouvés dans l’enthèse du tendon d’Achille. Ces cellules étaient également capables de produire de l’IL-17 et d’exacerber l’inflammation articulaire⁷.

Confirmer la présence et déterminer les caractéristiques des cellules Trm dans l’enthèse axiale des patients atteints de SpA axiale représenterait sans aucun doute une avancée majeure dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie. Cependant, l’accès à ce tissu pathologique reste un défi. Bien qu’ils reposent sur l’étude de l’enthèse axiale de patients opérés de scoliose, les nombreux travaux de Dennis McGonagle ont fourni des informations précieuses sur la physiologie de l’enthèse. Les études histologiques ont montré que des cellules mésenchymateuses résidentes et des cellules immunitaires étaient présentes. Des cellules Trm ont été identifiées dans l’enthèse axiale, avec un phénotype CD69+ caractéristique des cellules Trm. La même équipe a également trouvé des lymphocytes T non conventionnels : cellules γδT et MAIT^8,9. Ces populations ont montré leur capacité à produire de l’IL-17 et du TNF, constituant une source importante d’IL-17A et d’IL-17F dans l’axSpA.

De la même manière, il est logique de soupçonner les Trm pour expliquer l’évolution d’un psoriasis vers un rhumatisme psoriasique. Dans le psoriasis, les Trm ont été caractérisés comme exprimant CD103 et CD69, contribuant à leur rétention dans la peau. Des Trm CD8+ ont été observés dans les lésions psoriasiques¹⁰ et produisaient de l’IL-1711. De manière intéressante, la sous-population résidente CD8+CD103+CD43+ diminuait
après traitement par Guselkumab (à la semaine 24), mais restait inchangée après traitement par Sécukinumab¹¹.
Ces résultats pourraient expliquer pourquoi les inhibiteurs d’IL-23 semblent associés à des rémissions prolongées, y compris après l’arrêt du traitement¹².

Dans le rhumatisme psoriasique, des Trm synoviaux ont été identifiés comme des cellules sécrétrices d’IL-17A au sein de la sous-population CD8+CD69+CD103+13. Les Trm CD8+ exprimaient CXCR6, ce qui pourrait contribuer à leur rétention dans l’articulation, dans un contexte où des taux élevés de CXCL16 (le ligand de CXCR6) étaient observés dans le liquide synovial correspondant. Des CD4+Trm17 synoviaux ont récemment été décrits capables eux aussi de produire dans l’articulation des quantités importantes d’IL-17 via une stimulation antigénique.

Un lien plus concret d’une migration s’est progressivement dessiné avec une circulation importante dans le sang de Trm chez les patients souffrant de rhumatisme psoriasique, profil cellulaire que l’on trouvait également augmenté dans les lésions de psoriasis¹⁴. Plus récemment, une approche basée sur l’analyse des répertoires des récepteurs T de lymphocytes Trm a permis de montrer que certains clones étaient observés à la fois dans
la peau et l’articulation, suggérant un passage de l’un à l’autre des tissus. Ces cellules avaient par ailleurs une signature transcriptionnelle associée à la production d’IL-17¹⁵.

Ainsi, dans la spondyloarthrite, les lymphocytes T résidents mémoires joueraient un rôle central à l’initiation de la maladie mais aussi dans le développement des manifestations extra articulaires. Ces cellules normalement résidentes retrouveraient une capacité à migrer, les marqueurs présents à leur surface contribuant à les orienter vers des tissus spécifiques.

3. LE « VER DANS LA POMME » POUR LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ?

Bien qu’ayant des caractéristiques phénotypiques presque similaires, le profil des Trm présents chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde diffère de ceux observés dans la spondyloarthrite. La comparaison des caractéristiques des Trm présents dans le liquide synovial montrait un profil porté vers une sécrétion d’IL-17 dans le cas des patients souffrant de rhumatisme psoriasique alors qu’on observait un profil « cytotoxique » (sécrétion de molécules cytotoxiques telles que perforine et granzyme) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde¹⁶.

Ces propriétés cytotoxiques semblaient de plus être impliquées dans la citrullination, phénomène contribuant à la production des anticorps anti-peptides citrullinés. En effet, la stimulation in vitro des Trm du liquide synovial des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde induisait une citrullination des histones par les molécules cytotoxiques produites. Dans cette étude, on observait en plus une fréquence supérieure de cette population chez les patients présentant des anticorps anti peptides citrullinés (ACPA) comparée à celle n’en présentant pas suggérant un rôle direct dans la physiopathologie de la maladie¹⁷.

Les caractéristiques des Trm expliqueraient également une autre particularité de la polyarthrite rhumatoïde. En pratique clinique, on constate fréquemment la récidive de poussée sur les mêmes articulations. Ce phénomène appelé « mémoire articulaire » pourrait être lié à la présence des Trm au sein de l’articulation et à leur rétention en dehors des phases inflammatoires. Ainsi leur accumulation progressive favoriserait après stimulation antigénique le déclenchement de poussées articulaires sur les mêmes articulations. De manière intéressante, la déplétion des Trm synoviaux dans un modèle de souris arthritiques résolvait la maladie¹⁸.

Ainsi, dans la polyarthrite rhumatoïde, les Trm pourraient favoriser la production des ACPA mais joueraient surtout un rôle central dans le développement d’une « mémoire articulaire » à l’origine des poussées de la maladie.